| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 臨床的に有意な大動脈瘤/大動脈サーベイランス | 3 | 3C | 2C | 3 | B | 11CCB |
| 大動脈拡張進行/薬物療法 | 2 | 3C | 2B | 3 | B | 10CBB |
| 状態：家族性胸部大動脈瘤および解離 (FTAAD)
遺伝子：ACTA2, FBN1, LOX, MYH11, PRKG1,SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2 |
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|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | 家族性胸部大動脈瘤および解離(FTAAD)の成人における推定集団有病率は5千人に1人～400万人に1人であり、胸部大動脈疾患単独での発生か症候群性疾患の症状の一つとしての発生かによって有病率に幅がある。ここでは、非遺伝的要因によるものについては除外している。 | 1 |
| 臨床像（症候/症状） | 臨床像（症候/症状） FTAADは稀な遺伝性血管疾患であり、一つ以上の大動脈の部位(大動脈基部、上行大動脈、大動脈弓部、下行大動脈)における胸部大動脈瘤・解離・拡張の家族性発症に特徴づけられる。以前は既知の遺伝性FTAADは、症候群性（マルファン症候群、ロイス-ディーツ症候群、エーラス-ダンロス症候群などの症候群性疾患の臨床所見の一部）または非症候群性（大動脈以外の表現型がない単独所見として発生）のどちらかであると考えられてきたが、1つの遺伝子内の病的変異が症候群性から非症候群性までの幅広い表現型を引き起こすことが知られるようになっており、症候群性FTAADと非症候群性FTAADの区別は難しくなってきている。本レポートでは、非症候群性FTAADに焦点を当てている；症候群性のFTAADは他のレポートにまとめられている(マルファン症候群、ロイス-ディーツ症候群、エーラス-ダンロス症候群についてはそれぞれのサマリーレポート参照)。大動脈拡張・解離の大きさ、位置、および進行度に応じて、患者は無症状の場合もあれば、呼吸困難、咳、顎、頸部、胸部または背部の痛み、頭部、頸部または上肢の浮腫、嚥下困難、声の嗄声、皮膚蒼白、微弱な脈、手足の痛み・しびれを呈する場合もある。 | 2.3.4 |
| 非症候群性FTAADは径の拡大がマルファン症候群や特発性に比べて有意に速い場合もあるが、偶然画像検査で発見される年齢はマルファン症候群に比べて遅く、特発性に比べ若年になるという特徴がある。非症候群性FTAADでは79.7%に上行大動脈瘤を認め20.3%に同部位の解離を、50%に下行大動脈の瘤・解離を認めている。 | 16 | |
| 非症候群性FTAADでは血管平滑筋細胞などに発現の多い遺伝子に異常があるため，血管系以外の障害を伴うことは少ない．本症は，外見だけでは診断や遺伝性の把握は困難であり，自然経過も十分に知られていないため，遺伝子診療のニーズ・有効性は高いと考えられるが，現時点で原因遺伝子が同定できる患者は約20％以下であり，発症や進展に関わる疾患関連遺伝子の探索と機能解明が待たれる． | 15 | |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） | 一般的に外科的処置がされない場合には、大動脈の拡大が進行し、生命を脅かす急性解離や破裂に至る。大動脈疾患の発症年齢や症状は、他の血管疾患や特徴と同様、遺伝子によって大きく異なる。妊婦は、妊娠中、分娩中、および分娩後に、大動脈基部の急速な拡大や大動脈解離・破裂などの合併症のリスクが高くなる。発症時期は小児期から成人期まで幅がある。 | 2.4 |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 | 胸部大動脈瘤・解離の管理には、臨床遺伝医、循環器専門医、胸部外科や血管外科医を含むFTAADに精通した専門家の集学的チームが協力しあうことで最も効果を発揮する。(Tier 4) | 2 |
| 大動脈の予防的な外科的治療は、MYH11、SMAD3、ACTA2に病的変異がある患者では4.5～5.0cm、TGFBR1またはTGFBR2に病的変異がある患者では4.0～4.5cmで行うことが推奨される。大動脈解離の家族歴がある患者、大動脈拡大のスピードが0.5cm/年以上の患者、または大動脈弁逆流がある患者では、より早期の治療を検討すべきである。マルファン症候群（MFS）患者では、大動脈瘤のタイムリーな治療が生存期間を延長し、年齢を合わせた対照群の生存期間に近くなる。しかしながら、FTAAD患者に対するこうした治療の有効性に関するエビデンスは特にない。(Tier 2) | 5,6,7,8,9 | |
| 特に若年層では、人工弁置換術に伴う抗凝固薬の使用を避けるために、人工弁よりも自己弁温存大動脈基部置換術が好まれる。弁を温存するか置換するかの判断は手術時の弁の検査を通して外科医により判断される。 | 18 | |
| 日本の大動脈瘤・解離のガイドライン上、「マルファン症候群などの遺伝性大動脈疾患，先天性大動脈二尖弁では胸部大動脈瘤が4.5cmを超えた場合は侵襲的治療を考慮する」とされている． FTAAD関連の病的変異がある患者について、画像診断で大動脈瘤が見つかった場合や、大動脈解離が発生した後の治療法やフォローは日本の大動脈瘤・解離のガイドラインに沿って実施する。 | 17 | |
| 妊娠を考えている女性患者は、大動脈基部が4.0cmを超えた場合に予防的治療を検討すべきである。(Tier 2) | 5 | |
| 大動脈拡張を抑制するため、β遮断薬が推奨されている。(Tier 2) | 7 | |
| FTAADについてはβ遮断薬の有効性を示すエビデンスはないが、MFSの小児・若年成人を対象とした5つのコホート研究 のメタ解析では、β遮断薬による治療は、無治療に比べて 大動脈拡大率を低下させることが示されている（標準化平均値差：-1.30; 95% CI：-2.11～-0.49; p=0.002）。12～50歳のMFS患者70名を対象とした無作為化試験では、β遮断薬と無治療との比較において大動脈拡大率を遅らせることが示された。大動脈拡大率は、大動脈径の測定値を、患者の身長、体重、年齢から予測される大動脈径で除して算出した大動脈拡大勾配度数(the slope of the aortic ratio)から求めた。（時間に対する大動脈の勾配比の平均値：それぞれ0.084(無治療) vs. 0.023(β遮断薬)）。しかしながら、これらの研究では検出力不足であった可能性が高いが、いずれの研究も死亡率、大動脈解離の発生、または大動脈または大動脈弁の待機的手術の必要性への効果は確認されなかった。(Tier 1) | 10,11 | |
| 小児及び若年成人のMFSに、ロサルタンまたはアテノロールを無作為に割り付けた試験でロサルタンの有効性も確認された。その後、ロサルタンは、FTAADにおいてβ遮断薬の代替薬として追加された。(Tier 3) | 2 | |
| MFS の小児および成人を対象とした6つの無作為化臨床試験のメタ解析では、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬であるロサルタンは、ロサルタンを投与しない場合と比較して大動脈拡大率を有意に低下させることが示された（標準化平均値差：-0.13; 95% CI：-0.25～0.00; p=0.04）。しかし、死亡率、心血管手術、大動脈解離や破裂の改善について評価したところ、有意な改善は見られなかった。これらの研究におけるフォローアップ期間は35ヵ月から3.5年と短く、これらの転帰の評価に限界がある可能性がある。(Tier 1) | 12 | |
| 高血圧は速やかに発見し、治療する必要がある。(Tier 2) | 3 | |
| 高脂血症を含むその他の心血管リスク因子に対処すべきである（Tier 4） | 2 | |
| FTAAD患者には厳格な血圧コントロールが不可欠である。目標は130/80である。 | 18 | |
| TGFBR1/2の病的変異を有する患者には、大動脈解離の徴候と症状を教え、医療警告ブレスレットの着用を検討すべきである。(Tier 2) | 7 | |
| 妊娠中と周産期は大動脈合併症のリスクが高くなる。この時期に大動脈解離または破裂を伴う大動脈イベントを発症する女性のうち、約50％は妊娠第3期に、33％周産期に発生する。女性は妊娠中に注意深く管理されるべきであり、理想的には多角的業種のチームがある産科施設で管理されるべきである。妊娠中の女性は、ステージ2高血圧を予防するために、厳格な血圧管理を行うべきである。モニタリングされていたMFS患者の4.4%が大動脈解離を発症しており、モニタリングされていない患者では、そのリスクがさらに高いと考えられる。(Tier 2) | 3,6 | |
| FTAADの女性が妊娠を希望する場合は、4.0～4.5cmで大動脈の治療を検討する。なぜなら、大動脈径が4.0cm以上に拡大すると大動脈解離に関連したリスクが増加するからである。妊娠中と分娩直後は、綿密なサーベイランスが必要である。FTAADの女性はハイリスク症例の経験のある産婦人科医の診察を受け、心臓外科や血管外科のある施設で分娩する計画を立てるべきである。 | 18 | |
| サーベイランス | 大動脈瘤や大動脈解離の素因となることが知られている遺伝的変異が確認されている患者は、初診時と6か月後に大動脈全体の画像検査を受けて大動脈拡大の速度を把握し、その後も引き続き年1回、あるいは直径が4.5cm以上、大動脈拡大速度が速い場合、または大動脈弁逆流がある場合には6ヶ月ごとに画像診断を受けるべきである。(Tier 2) | 5,6,7,9,13 |
| 回避すべき事項 |
FTAADに関連する病的変異を持つ患者で、以下のうち2つ以上を有する場合には、低～中程度の運動強度の静的な競技スポーツや低運動強度の動的な競技スポーツに参加すべきではない。 - 大動脈基部の拡張 - 中等度から重度の僧帽弁逆流 - 大動脈解離の家族歴 - 脳血管疾患 - 分岐血管の動脈瘤または解離。(Tier2) |
13 |
| FTAADを有する患者は、激しい身体運動や身体衝突の可能性を伴う競技性のあるスポーツに参加してはならない。(Tier2) | 13 | |
| 運動について、FTAAD患者は、高い動的力(high dynamic force)、高い静的力(high static force)を持つ運動(例えば、ボクシング、アイスホッケー、レスリング)や衝突する可能性が高い運動は避けるべきである。等尺性筋収縮エクササイズ（腹筋、腕立て伏せ、ウェイトリフティング）はしばしば禁忌とされる。 | 18 | |
| 必要に応じて禁煙を行うことが考慮される。いくつかの薬は、遺伝性胸部大動脈疾患患者にとってより大きなリスクとなる。例えば、精神刺激剤（一部の注意欠陥多動性障害の薬や鼻粘膜充血除去剤）やフルオロキノロン系抗菌薬、血管収縮剤などがあり、処方前に個別の判断が必要である。 | 18 | |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体優性遺伝 | |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | FTAADに関連する遺伝子変異の有病率に関する情報は得られなかった。 | |
| 非症候群性FTAAD:頻度としてはマルファン症候群以外の19-21%と報告されている。 | 17 | |
| 非症候群性FTAAD:マルファン症候群等，既知の症候群性疾患によるものを除いた胸部大動脈瘤・解離患者でも約2 割は家系内に複数の患者を認め，遺伝的要因の関与が示唆されてきた． | 16 | |
| 浸透率 | FTAADは不完全浸透率を示す。(Tier 3) | 6 |
| FBN1病的変異を持つ965人の患者を対象とした研究では、29％が大動脈解離または予防的大動脈瘤手術の既往があった（60歳までの推定累積リスクは74％、95％CI：67-81％）。具体的には、19％が大動脈解離（60歳までの推定累積リスクは51％、95％CI：42～60％）、10％が予防的手術を受けた（60歳までの推定累積リスクは40％、95％CI：33～49％）。(Tier3） | 2 | |
| ACTA2 病的変異を持つ277人を対象とした研究では、48％が大動脈解離（42％）または大動脈瘤の外科的手術（6％）のいずれかの既往があった。別の9％は手術を必要としない動脈瘤であった。86歳までの大動脈イベントの累積リスクは76％（95％CI：64-86％）と推定された。(Tier 3) | 2 | |
| TGFBR1 病的変異を持つ 176 例と TGFBR2 病的変異を持つ265 例を対象とした研究では、最初の大動脈イベントは 、TGFBR1変異の 20％、TGFBR2変異の21％で大動脈解離であり、TGFBR1変異の 20％、TGFBR2変異の 24％で大動脈瘤の手術であることが示された。推定生存率から、TGFBR1変異を持つ人の100％が80歳までに血管または大動脈のイベント（手術または解離を含む）を起こし、TGFBR2変異を持つ人の100％が90歳までに血管または大動脈のイベントを起こすことが見込まれる。(Tier 3) | 2 | |
| PRKG1 病的変異を持つ31 人の患者を対象とした研究では，63%が大動脈解離の既往があり，37%が大動脈基部拡大を有していた．55歳までの大動脈解離または大動脈瘤手術の累積リスクは86％（95％CI：70～95％）と推定される。(Tier 3) | 2 | |
| SMAD3 病的変異を持つ44人を対象とした研究では、71％が大動脈基部瘤、29％が大動脈解離、34％が予防的な大動脈瘤手術を受けていた。(Tier 3) | 2 | |
| TGFB2 病的変異を持つ23人を対象とした研究では、74％が大動脈基部瘤を有し、3％が大動脈解離を有し、9％が大動脈瘤手術を受けていた。(Tier 3) | 2 | |
| MYH11の病的変異を持つ12人の研究では、34％が大動脈解離を起こし、1人（8％）が予防的な大動脈瘤手術を受けていた。(Tier 3) | 2 | |
| LOX の病的変異を持つ15人の研究では、73％が大動脈瘤を有し、1人（7％）が大動脈解離の既往があった。(Tier 3) | 2 | |
| 相対リスク | 相対リスクに関する情報は入手できなかった。 | |
| 表現度 | 表現度のばらつきに関する情報は得られなかった。 | |
| 4. 介入の方法 | ||
| 介入の方法 | 確立した治療として予防的外科手術がある。 | |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | 胸部大動脈瘤は通常無症状で、時間の経過とともに拡大する。診断されていない、または治療されていない胸部大動脈瘤は、生命を脅かす急性上行大動脈解離につながる可能性がある。(Tier 4)） | 2 |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | 以下の遺伝子疾患が疑われる場合には、保険診療として遺伝学的検査の実施が可能である。 マルファン症候群、ロイスディーツ症候群、家族性胸部大動脈瘤・解離、血管型エーラスダンロス症候群 |
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参考文献
1. Arslan-Kirchner M, Arbustini E, Boileau C, Charron P, Child AH, Collod-Beroud G, De Backer J, De Paepe A, Dierking A, Faivre L, Hoffjan S, Jondeau G, Keyser B, Loeys B, Mayer K, Robinson PN, Schmidtke J. Clinical utility gene card for: Hereditary thoracic aortic aneurysm and dissection including next-generation sequencingbased approaches. Eur J Hum Genet. (2016) 24(1):e1-5. Powered by BCM's Genboree.
2. DM Milewicz, E Regalado. Heritable Thoracic Aortic Disease Overview. 2003 Feb 13 [Updated 2016 Dec 29]. In:RA Pagon, MP Adam, HH Ardinger, et al., editors. GeneReviewsR [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1120 3. Zentner, D., West, M., Ades, L. Updated on the diagnosis and management of inherited aortopathies, including
Marfan Syndrome. (2016) Website: https://www.csanz.edu.au/
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12. Gao L, Chen L, Fan L, Gao D, Liang Z, Wang R, Lu W. The effect of losartan on progressive aortic dilatation in patients with Marfan's syndrome: a meta-analysis of prospective randomized clinical trials. Int J Cardiol. (2016) 217:190-4.
13. Braverman AC, Harris KM, Kovacs RJ, Maron BJ. Eligibility and Disqualification Recommendations for Competitive Athletes With Cardiovascular Abnormalities: Task Force 7: Aortic Diseases, Including Marfan Syndrome: A Scientific Statement From the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. (2015) 66(21):2398-2405.
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15. 武田憲文, 遺伝性大動脈瘤・解離のPrecision Medicine, Heart’s selection5. (2018)心臓 Vol . 50 No . 8
16. 難病情報センター循環器系分野|家族性大動脈瘤・解離(平成24年度). Web URL: https://www.nanbyou.or.jp/entry/3306
17. 2020年改訂版 大動脈瘤･大動脈解離診療ガイドライン
18. Erin Demo, Christina Rigelsky, Andrea L. Rideout, Madeline Graf, Mitchel Pariani, Ellen Regalado, Gretchen MacCarrick, Genetics and Precision Medicine Heritable Thoracic Aortic Disease Med Clin N Am (2019) 103(6):1005-1019