| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 臨床的心血管イベント／LDL-Cの適正レベル維持のための脂質低減治療(アフェレシス含む) | 3 | 3D | 3A | 2 | B | 11DA-B |
| 状態：家族性高コレステロール血症ホモ接合体
遺伝子：LDLR, APOB, PCSK9 |
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|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | ホモ接合型の家族性高コレステロール血症（HoFH）の有病率は，従来は1/1,000,000と推定されてきた(一部の遺伝学的に分離された集団では，1/30,000～1/100,000と高い有病率を示す). 近年では一般集団における有病率は1/160,000から1/300,000と推定されている． | 1,2,3,4,5,6,7, 8,9,10,11, J1 |
| 臨床像（症候/症状） | HoFHは，広範囲にわたる黄色腫，若年性・進行性の心血管疾患（CVD），500 mg/dLを超える総コレステロール値を主徴候とする．FHの徴候は，長期にわたる高LDL-C状態への曝露に起因する心臓，脳，末梢のアテローム性動脈硬化によって生じる．動脈硬化によって，冠動脈疾患（CAD）をはじめとする，心血管疾患（CVD）のリスクが上昇する．虚血症状は血流障害によって生じるが，心筋梗塞（MI）や心臓突然死といった急性症状が初発症状であることもある．呼吸苦，左室の拡張・収縮不全，重篤な大動脈弁狭窄が高率にみられる．腱や指間ヒダに生じる黄色腫によって，腱炎や関節痛を呈することがある． | 2,3,5,7,8,10, 13,14,15, J2 |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） | HoFHは，乳幼児期に皮膚・腱の黄色腫（特にアキレス腱に見られることが多い）を初徴候とすることが一般的である．臨床的な心血管イベントは早ければ10歳未満で生じるが，通常は20歳までに冠動脈の狭窄/閉塞，狭窄や逆流を伴う大動脈弁肥厚，大動脈基部の広範囲の硬化を生じる．未治療のHoFHの患者の多くは，20歳未満で冠動脈疾患や動脈硬化を来たし，30歳未満で死亡する．4歳時が急性心筋梗塞で死亡した例もある．10代までの死亡率，および冠動脈バイパス術実施率は高い．LDL受容体活性低下（2-25%の活性）を示す患者は，無活性（2%未満）の患者よりも予後がよい． | 2,3,4,5,6,7,8, 9,10,11,13,16 |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 |
アメリカ臨床遺伝/ゲノム学会は，APOB，LDLR, PCSK9の病原性バリアントが二次的所見として同定された場合の臨床的意思決定のためのACTシートを作成している． https://www.acmg.net/PDFLibrary/Familial-Hypercholesterolemia.pdf |
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| 2歳以前の致死的な冠動脈閉塞の報告があるため，診断時には速やかに専門医に紹介し，心血管系の精密検査を実施する必要がある．（Tier1） | 2，10 | |
| 動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)の危険因子である性，年齢，HDL-C，高血圧，喫煙，リポタンパク(a)，糖尿病の評価をする必要がある．一般集団を対象としたリスクモデル（Framingham Risk Score, Pooled Cohort Equation, European SCORE）は，FH患者のリスクを過小評価する可能性がある．成人のFH患者がASCVDリスクの層別化を必要とする場合には，FH患者の年齢，HDL-C，性，高血圧，喫煙を用いたMontreal-FH-SCORE(MFHS)が使用可能である．718名のFH患者を対象に実施したMFHSの妥当性検証研究では，MFHS高スコア群は低スコア群と比較して心血管イベントが8.8倍(95％CI: 5.8-13.3)に有意に増加することが示されている．(Tier1) | 2 | |
| HoFHの治療は脂質の専門医を有するセンターで実施するべきである．HoFHを有する小児は，FHの専門知識を有する医療チーム（糖尿病・内分泌学を専門とする小児科医，脂質専門医，遺伝学者，栄養士，心理学者）によって、小児に特化した環境で管理されるべきである．(Tier2) | 2,3,4,6,10,17, 18,19,20,21 |
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| 年齢，心血管リスク因子，心理社会的・社会経済的因子，個人および家族の嗜好を考慮した，個別化された薬物療計画について，患者・家族と意思決定過程を共有する必要がある． (Tier 1) | 2，19 | |
| FH患者に対する治療は，計算上の心血管リスクの大きさに関わらず，LDL-C濃度をベースラインから少なくとも半減させることを目的とした強化スタチン療法が第一選択とされるべきである．スタチン療法は，8-12歳までに開始することが推奨されるが，8-12歳未満であっても，ハイリスクを示す家族歴や，ハイリスク状態，複数のリスク因子を有する場合には，導入を検討する．小児を対象としたLDL-Cの目標レベル設定は確立されていないが，成人においては，ベースラインから最低50％の減少を目標とする．スタチン療法は生涯継続する．6つの研究をもとしたメタアナリシス（HeFH小児669名）では，スタチン療法は 48週間のフォローアップ期間中にプラセボと比較して32.2％(95%CI: 29.4-33.9)LDL-C値を低下させると推定されている．FH成人に対するスタチン療法の効果をプラセボと比較した試験はないが，非FH患者を対象とした高-中程度の質のRCTでは，強化スタチン療法は非致死的な心筋梗塞リスクを低下することが示されている（RR: 0.46，95% CI: 0.37-0.59)．また，5年全死亡リスク（RR: 0.90, 95% CI: 0.80-1.00)，心血管疾患による死亡リスク (RR: 0.73, 95% CI: 0.61-0.88), 脳卒中リスク(RR: 0.80, 95% CI: 0.70-0.91)に小さな減少効果を示すが，いずれも臨床的な意義には乏しい(Tier1) | 10,19,22,23,24 | |
| 4つの観察研究のメタアナリシスによると，スタチン療法が一般的になる以前(1987年以前)のHeFH患者は，一般集団と比較して有意に高い脳卒中リスクを示していたが，(OR: 7.66, 95% CI: 6.06-9.68, p<0.01)，スタチン療法が一般的になって以降は，オッズ比は有意に低くなった(OR: 0.25, 95% CI: 0.18-0.36, p<0.01). （Tier1) | 25 | |
| エゼチミブ単剤療法もしくはスタチン治療との併用療法は，スタチン療法が禁忌もしくは忍容性低下，スタチン単剤ではLDL-Cのコントロールが不良なHoFH患者への治療の選択肢となる．50例のHoFH小児と成人患者を対象にしたRCTにおいて，エゼチミブとスタチンの併用療法はスタチン単剤療法と比較して有意にLDL-Cレベルを低下させた（20.7% vs 6.7%, p<0.01）．10-17歳の248名を対象にしたRCTでは，エゼチミブとシンバスタチンの併用療法は，シンバスタチン単剤療法と比較して有意にLDL-Cレベルを減少させた（49.５% vs 34.4%，p<0.01）．FH患者に対するエゼチミブの臨床アウトカムを評価した臨床試験の報告はない．FH患者ではない対象とした研究として，エゼチミブ+シンバスタチン併用療法とシンバスタチン単剤療法の効果を，状態の安定した急性冠症候群患者18,144において比較したRCTがある．このRCTでは，6年経過時点での主エンドポイント（心血管疾患死，冠動脈イベント，非致死的脳卒中の複合エンドポイント）の相対リスクが併用療法において6.4%減少した (HR: 0.94, 95% CI: 0.89-0.99)．（Tier1） | 2,19,23 | |
| スタチンまたはエゼチミブが禁忌あるいは不耐性であるFH患者に対しては，胆汁酸吸着剤（レジン）やフィブラート系薬剤による治療を検討すべきである．複数のRCTにおいて，胆汁酸吸着材（6RCT，FH成人患者248名，小児患者214名））とフィブラート系薬剤（3RCT，FH成人患者208名と小児患者14名）は，スタチン療法と同等のLDL-Cおよび総コレステロールの低下が認められている（Tier1) | 10，19，23 | |
| PCSK9阻害剤（アリロクマブ、エボロクマブ），MTP阻害剤（ロミタピド），アンチセンスオリゴヌクレオチド（ミポメルセン）などの新しい薬物療法剤と，HoFH患者の一次治療としての役割に関する研究が進行中である。 | 3,6,13,17,20, 26,27,28,29, 30,31 |
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| 上記のうち我が国においてはPCSK9阻害薬（エボロクマブ）,＜P阻害剤（ロミタピド）が使用可能である.また, 我が国を含む国際的な第Ⅲ相治験においてANGPTL3阻害薬（エビナクマブ）がHoFH患者のLDL-C値を約49%低下させる効果が確認された. | J3, J4 | |
| LDL-Cアフェレシスは，脂質低下療法への反応，CHDの有無，および小児の体重（>15kg）に基づいて実施を検討すべきである．小児に対しては，当該領域の専門家を有する専門機関において，技術的に可能な限り早期（5歳までに，遅くとも8歳まで）に治療を開始することができる(Tier1) | 2，10，19 | |
| HoFH患者に対するLDL-Cアフェレシスの7つの前後比較試験のシステマティックレビュー（N=61）において，LDL-Cを57-76%低下させることが示されている．このうち，長期フォローをした2つの研究(n=39)では，34-36%の低下を認めた．アフェレシスを受けた34人のFH成人を平均2.5年追跡した研究では，心血管イベントを1/3.2，心血管インターベンションを1/20に減少させることが示されている．狭心症症状の減少やQOLの向上が主観的評価として挙げられている．（Tier1) | 12 | |
| 2015年までにFHと非FHの両方の成人1279人で行われた15,000件以上のアフェレシス実施例に基づくドイツのリポ蛋白アフェレシス・レジストリのデータでは，CVDを有する高脂血症患者において急性期LDL-C値低下の中央値は69％で，アフェレシスを開始した最初の1年間の主要な冠動脈有害事象の発生率は，治療開始前の2年間と比較して97%低下したことを示している．さらに、HoFHの子供20人を対象としたフランスの研究では，大動脈基部アテロームのある人は10歳で，アテロームのない人は5歳でそれぞれアフェレシスを開始しており，大動脈狭窄の頻度と手術適応がアフェレシスを開始した年齢と関連していることが示されている． (Tier 5) | 32 | |
| 血栓症予防を目的として，無症状の成人や16歳以上の成年に対するアスピリンの内服を考慮する．FH患者に対するアスピリンの効果を検討した研究はみあたらない．心血管イベント未発症のHoFH患者においては，アテローム性疾患は避けられないため，アスピリンの効果を期待することは妥当である．(Tier2) | 3,6,7,33 | |
| アスピリンとプラセボを比較した6つの一次予防試験(対象は非FH)のメタアナリシスでは，重篤な血管イベントの減少 (RR: 0.88, 95% CI: 0.82-0.94)を示した．この結果は，主に非致死性の心筋梗塞リスクの減少 (RR: 0.77, 95% CI: 0.67-0.89)によるもので，脳卒中による死亡リスクには効果は認められなかった．アスピリンによる二次予防の16研究(対象は非FH)では，重篤な血管イベント(RR: 0.81, 95% CI: 0.75-0.87)，脳卒中(RR: 0.81, 95% CI: 0.71-0.92)，冠動脈イベント (RR: 0.80, 95% CI: 0.73-0.88), 総死亡 (RR: 0.90, 95% CI: 0.82-0.99)，のそれぞれのリスク低下が示されている．（Tier2） | 6 | |
| 医学的管理の一環として，栄養指導，運動指導，節酒，ストレス管理，体重減少，血圧管理，血糖コントール等の生活習慣指導がガイドラインに沿って実施すべきである．ただし，これらは抗脂質薬物療法の代替療法ではない．生活習慣指導の目的はLDL-Cを低下させることではなく，心血管保護作用を得ることである．しかし，生活習慣指導がFH成人の臨床アウトカムを向上するというエビデンスは示されていない．（Tier2） | 2,3,4,6,7,9, 11,13,14,16, 19,20,21,22, 33,34,35,36, 37,38,39 |
|
| 食事療法は2歳以降に開始できるが，その際には小児と青年を専門とする食事療法指導者や栄養士の監督の下で行う必要がある。植物性スタノールおよびステロールを含む食品を食事に加えてもよいが，効果を得るためには一貫して摂取しなければならない．システマティックレビュー（6つのRCT、124人のHeFH患者）と3つの後発のRCT（全年齢のFH患者18-42人，追跡期間4-12週間）では、植物ステロールとスタノールを濃縮した食品を摂取したFHの子供と成人の両方で、LDL-Cが0.48-0.69mmol/l（9.2-10.2％）の有意な減少がしめされた。(Tier 2) | 7,11,14,16, 18,19,20,21 33,34,35,36 38 |
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| CVDや急性冠イベントの「警戒症状（red flag)」について指導する．(Tier2) | 6 | |
| 心理的サポート(家族サポートも含む)は，通常ケアの一部とすべきである． | 3 | |
| 患者が入院した場合には，脂質管理の専門チームを要する．各種の連絡先を示した患者カードを所持させる．(Tier2) | 6 | |
| 非ホルモン剤による避妊法が推奨される．どうしても必要である場合には，血栓症リスクが最も低い経口避妊薬を選択すべきである．(Tier2) | 3,6 | |
| HoFH患者の妊娠は，薬物療法の中断と，エストロゲン・プロゲストロンの脂質代謝に与える影響のために危険を伴うことを指導する必要がある．妊娠前のカウンセリングと，患者とのケア計画の共同立案は，循環器専門医，脂質専門医，産科専門医を交えて実施する．妊娠前に，循環器専門医による心血管系の評価（大動脈弁・基部を含む）を要する．(Tier2) | 3,6,19,21 22,33,34,36, 37 |
|
| 更年期障害に対するホルモン補充療法を実施する場合には，血栓リスクの最も低い非経口製剤を使用する（Tier2） | 6 | |
| サーベイランス | 全てのFH患者は，6-12か月毎の定期的フォローアップを受けるべきであるフォローアップには，家族歴の更新，家系内のCHDの状態の変化，CHD関連症状の評価，喫煙状況，空腹時脂質値，薬物療法についての相談，治療の副作用の可能性，生活習慣や脂質低下療法の変更の必要性に関する評価が含まれる。小児では，体重，成長，発達状況についても評価する必要がある。(Tier 2) | 6,9,14,19,33 |
| コレステロール値が低下した状態であっても進行する可能性のあるアテローム性動脈硬化症や弁膜症の進行をとらえるためには，心血管画像検査やストレス検査による頻繁なサーベイランスが必要となる．サーベイランスには，問診と身体診察，冠動脈及び末梢動脈疾患（特に頸動脈）・大動脈狭窄・大動脈瘤・弁膜症を評価するための画像検査が含まれるべきである．小児では，非侵襲的な画像検査がのぞましい．成人では6か月毎のサーベイランスに加え，年に一回の心血管エコーとストレステスト，可能な場合には5年以内毎の心血管造影CTを実施する．HoFH小児の評価頻度は，年齢，重症度，CVDリスク因子の有無によって検討する．(Tier2) | 2,3,6,9,10, 19,20,21,34, 35,37 |
|
| 回避すべき事項 | FH患者はCHDのリスクが極めて高いため，禁煙を勧めるべきである．FH患者では，LDL-Cの異化が遅いためLDL-Cが酸化されやすい．喫煙者では，FHでCADを有する小児と成人では，フローメディエーターによる拡張（血管内皮機能）は，非喫煙者と比較して有意に減少もしくは消失していた(p<0.001)． | 2,4,7,9,11 14,19,21,34, 35,37,38 |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体共優性 | |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | 米国で実施された50,762人を対象とした集団スクリーニングでは，256人に一人にFHに関連する病的バリアントが検出された．しかし，このスクリーニングは単一の医療システムに基づく集団でおこなわれたため，過大評価となっている可能性がある．病的バリアント保有者で，ホモ接合あるいは複合ヘテロ接合の者はいなかった(Tier3) | 40 |
| 浸透率 | 17例のHoFHケースシリーズにおいて，大動脈基部MRIによって53%に動脈硬化性プラークが，41%の患者で大動脈弁上狭窄が認められた(Tier3) | 41 |
| カスケードスクリーニングがなされた人において，49人のHoFH患者（ホモ接合体20人、複合ヘテロ接合体25人）が同定された．この集団において，50％の患者がHoFHの臨床的基準（LDL-C＞13.0 mmol/L）を満たし，29％がCVDイベントの既往歴を有していた．(Tier 5) | 42 | |
| LDLR遺伝子病的バリアントの79%は，高コレステロールの表現型を示す可能性がたかい．(Tier3) | 21 | |
| 相対リスク | HoFHに関連する相対リスクに関する情報はない | |
| 表現度 | FH患者におけるCADの発症年齢と進行速度には大きなばらつきがある．(Tier 3) | 34 |
| FH患者の大動脈石灰化は，遺伝子量効果および年齢依存的に生じる．(Tier 3) | 2 | |
| FH患者における虚血性心疾患の発症もばらつきがあり，40歳までの若年発症が最大10%ある一方で，老年期に至るまで心血管系疾患を生じない例も少数存在する．(Tier4) | 13 | |
| LDLRの機能喪失型変異のホモ接合体が最も重症となり, LDLRの機能低下型変異のホモ接合体がそれに次ぎ, LDLRとPCSK9のダブルヘテロ接合体は比較的軽症となる. LDLRAP1の機能喪失型変異のホモ接合体は潜性（劣性）形式をとりHoFHの表現型を呈する. | J3 | |
| 4. 介入の性質（主効果以外の影響） | ||
| 介入の性質 |
HoFHへの介入として，生化学的サーベイランス，侵襲的/非侵襲的画像検査，薬物療法，アフェレシスが挙げられる．スタチンは一般に忍容性が高い。標準用量でも副作用はまれであるが，肝酵素の上昇，筋肉症状（最も重篤なものは横紋筋融解症で，致命的となる場合がある），新規発症糖尿病，胎児の催奇形性，および性的・身体的成熟への影響などがある．FH患児およそ800人が含まれるスタチン療法対プラセボ試験のシステマティックレビュー・メタアナリシスでは，有害事象の発生，性的発達，筋毒性，肝毒性に統計学的に有意な差は見られなかった．発育は，スタチングループでわずかに良好であった．
アフェレシスの頻度は様々であるが，一般的には約2週間ごとに実施する必要があり，侵襲的かつ長期の血管アクセス，専門家による管理、抗凝固療法、モニタリングを必要とし，処置時間は2時間から3時間以上を要する．最も頻度の高い副反応は，軽い頭痛，吐き気・嘔吐，血圧低下，胸痛で，重篤な有害事象はまれである．アフェレシスの負担による心理状態やQoLについてモニタリングする必要がある． エゼチミブ単剤療法による有害反応として，消化器症状（例：腹痛）や倦怠感があるが，通常は軽度で一過性である．スタチンと併用した場合には，肝酵素の上昇，頭痛，筋肉痛が生じることがある． アスピリンによって消化管出血および頭蓋外出血をすべての年齢層の患者において稀に生じ，小児においてはライ症候群を引き起こす可能性がある． 胆汁酸塩の副作用としては，アドヒアランスに大きく影響する消化器系（腹部膨満感，吐き気，下痢，便秘），脂溶性ビタミン（A、D、E）や一部の薬剤の吸収不良などがある． |
3,6,8,9,10,12 19,20,21,22,24, 33,43,44,45 |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | FH患者の見逃しは多く，特に登録制度がない国では顕著である．(Tier 3) | 2 |
| FHの子供や青年の大多数は，高コレステロール血症が何十年も続いて初めて症状や徴候が現れるため，未診断である．(Tier 4) | 9 | |
| HoFHは，典型的にはすでにCADが進行している状態で診断される．(Tier 3) | 3 | |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | 家族性高コレステロール血症が疑われる場合の遺伝学的検査は保険適用されている． | |
参考文献
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